间充质干细胞治疗出血性卒中 | 希望与挑战

2020-07-10

「出血性脑卒中」经常被问到,但相关资讯却很少。今天,通过回顾一篇 2019 年发表的 Nature 子刊评论文章,我们来了解一下间充质干细胞(MSC)治疗出血性脑卒中的现状。


出血性脑卒中

脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中。出血性脑卒中虽然只占所有脑卒中的 15% 左右,但却占脑卒中相关死亡的 40% 以上。即使幸存,还是有超过 50% 的脑出血患者在发病一年后仍遗留语言、记忆及运动障碍,严重影响其生存质量。一方面是预后差,另一方面是治疗难。出血性脑卒中导致出血周围脑组织的氧供应失衡和能量代谢衰竭,继发炎症反应会进一步扩大病灶,不利于预后。目前,出血性卒中主要通过内外科联合治疗,缺乏针对继发炎症反应的治疗方案。
随着科研的进展,科学家们也开始关注干细胞在出血性卒中的治疗作用。在众多的干细胞种类中,MSC 由于来源广泛、获取便利、免疫调节能力强等特点,在缺血性卒中的治疗中获得了显著的关注及研究,在出血性卒中的治疗中也有一些初步研究。

临床前研究

间充质干细胞在出血性卒中动物模型中的临床前研究已经开展了十多年,并证明了在该疾病的多种动物模型中的功能改善。MSC 的应用可能通过修复或再生受损的神经元细胞、减少继发性神经炎症反应瀑布,从而改善患者的预后。

临床前研究路线图
细胞来源  60% 来自骨髓,25% 来自围产期组织,15% 来自人体脂肪组织,来源的差异会影响 MSC 的作用。有研究表明,围产期来源 MSC 比骨髓来源 MSC 有更强的扩增和植入能力。
给药途径  近一半的研究经立体定向引导的颅内注射,其次是经静脉注射,然后是经动脉及经鼻回输。由于通常不建议用外科手术减压,静脉等其他非侵入的间接治疗可能是未来的主流。
细胞剂量  根据给药途径而变化。研究表明,大多数静脉输注的 MSC 会在几秒内被困在动物模型的肺部。因此,经静脉回输 MSC 的量是颅内注射的 4 倍左右。
回输时间  大多数研究在急性损伤的 1 天内回输 MSC,其次是 1-7 天内,仅有 1 篇研究在脑出血 2 月后接受 MSC 治疗,并发现可改善神经功能障碍。
迁移部位  有研究显示,经鼻、颅内回输的 MSC 可定植并存活于脑出血病灶周围。经静脉回输的 MSC 是否可浸润至脑组织尚存争议。
细胞分化  一些研究认为骨髓、脂肪、脐带来源的 MSC 可分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞;但另一些研究认为,只有很少比例的脐带来源的 MSC 可分化为神经元和神经胶质。

临床研究

目前,间充质干细胞治疗脑出血的临床研究十分有限。在 Clinicaltrials.gov 网站仅找到 1 项注册临床研究,由梅奥诊所开展,尚无临床数据报道。回顾文献,有 6 篇 MSC 治疗出血性卒中的临床研究和病历汇报,其中 4 篇来自中国研究者,1 篇来自印度,1 篇来自韩国,MSC 来自骨髓、脐带、脐带血等多种组织。

入选病例数从 9-100 人不等,总计 164 例(见下表)。

临床研究文献报道
从安全性来看,几乎所有的临床研究均无副作用的报道。临床研究无法像动物实验一样将治疗时间窗控制在 1-7 天内,这 6 项研究的治疗时间分布在发病后的 5 天到 20 年之间。

治疗结果:

2011年,Bhasin 等研究者首次报道了使用 MSC 治疗出血性卒中,该研究选取处于慢性恢复期(发病后 3-12 月)的出血性和缺血性脑卒中患者,通过静脉途径给予自体骨髓来源的 MSC。随访 8-24 周并评估其神经功能及影像学情况,结果显示 MSC 治疗组神经功能改善,无不良事件发生,两组间无统计学差异。

另外 5 项研究中有 3 项设立了对照组,其结果表明:相对于对照组,MSC 治疗可改善出血性卒中患者的神经功能量表评分,并改善语言、呼吸、痛觉反应等症状。此外,CT 扫描也证明 MSC 移植 2 周后可促进脑出血患者血肿吸收,但未进行统计学比较。Tsang 等人的研究表明,发病 1 年后的脑出血伴严重神经功能障碍患者在接受自体 MSC 治疗16 周后,其 Barthel 指数和运动及认知功能障碍得到改善,且神经功能改善作用可持续到治疗后的 60 周。

另一项使用脐带血来源 MSC 治疗严重脑室出血患儿的 I 期临床研究发现,MSC 治疗后脑脊液中促炎性细胞因子 IL-6 水平降低,其它细胞生长因子水平不受影响。这与临床前研究结果形成对比,虽然这可能无法代表成人的免疫反应,但也提示需要开展进一步的临床研究。

展望

过去十年,MSC 用于脑出血动物模型的临床前研究获得一些进展,并促成了一些人体临床试验的开展。虽然 MSC 保护脑出血的作用尚不明确,但这些小样本临床研究证实了 MSC 治疗的有效性。基于目前的研究,研究者认为 MSC 用于脑出血病人是安全且可耐受的,希望与挑战并存。当然,未来仍需要科学家进一步开展随机对照试验,将这一非常有希望的临床前研究转化为临床有效的治疗。